【惊艳】脑膜转移新治疗方案：近93%的患者有临床反应！
柔脑膜转移的发病率在上升，在分子非选择性NSCLC患者中达到3.8%，在腺癌亚型中更为常见，在表皮生长因子受体突变（EGFRm）肺癌患者中发生率高达9.4%。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变非小细胞肺癌患者首选的一线治疗方法。由于活跃的血脑屏障（BBB）的存在，软脑膜间隙是肿瘤细胞和治疗药物的避难所。因此，脑脊液（CSF）浓度是影响TKIs治疗柔脑膜转移的重要因素。
标准剂量的第一及第二代EGFR‐TKIs具有良好的全身疗效，但对中枢神经系统（CNS）的渗透不理想，这一点可以从脑分布的临床前研究和脑脊液渗透的临床报告中得到证明。
奥西替尼是第三代不可逆口服EGFR‐TKI，能够有效和选择性地抑制EGFR‐TKI致敏和EGFR T790M耐药突变，这些突变在NSCLC中枢神经系统转移中已被证明有效。临床前、I/II期临床研究和AURA研究表明，奥西替尼比第一代和第二代治疗具有更高的脑通透性。
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商品名：Tagrisso（泰瑞沙）
通用名：Osimertinib【奥西（希）替尼】
研发代号：AZD9291
靶点：EGFR
厂家：AstraZeneca（阿斯利康）
美国首次获批：2015年11月
中国首次获批：2017年3月
规格：80mg*30、40mg*30
获批适应症：EGFR突变的非小细胞肺癌
推荐剂量：每次80mg，每日一次，随餐或不随餐服用
价格：80mg*30：15300元（已进医保）
储存条件：室温25°C
贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体，动物研究和尸检标本表明，VEGF在柔脑膜转移中发挥重要作用。
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商品名：Avastin（安维汀）
通用名：Bevacizumab（贝伐珠单抗）
靶点：VEGF
厂家：Roche（罗氏）
美国首次获批：2004年
中国首次获批：2015年
获批适应症：结直肠癌（中国）、肾癌、卵巢癌、肺癌（中国）、肝癌（中国）
规格：100 mg/4 mL或400 mg/16 mL
肺癌推荐剂量：每次15mg/kg，每3周一次
价格：100mg/4ml：1935元（已入医保）
储存条件：2℃至8℃冷藏
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奥西替尼和贝伐珠单抗都能穿过血脑屏障，对中枢神经系统也有相当的疗效。此外，临床前研究也显示了类似的结果。基于这些发现，许多临床试验已经证实，VEGF抑制剂与EGFR‐TKIs联合使用可以显著延长该类患者的生存期。
2020年11月17日，《胸腺癌》期刊发表了一项II期前瞻性研究结果（NCT04425681），评估了奥西替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变合并柔脑膜转移的NSCLC的疗效和安全性。
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2017年10月至2019年8月，南昌大学第二附属医院共纳入14例患者。入组患者每日口服奥西替尼80mg，每三周静脉注射贝伐珠单抗7.5mg/kg。
入组人群的特征为：5例男性，9例女性；中位年龄为61岁（50-75岁）；所有肿瘤组织学分析均为腺癌；诊断时EGFR突变位于外显子19缺失（n=7）和21 L858R（n=7），无T790M突变；诊断为NSCLC的患者中，28.6%（4/14）的患者为柔脑膜转移，在TKI的初始治疗中，7例患者使用吉非替尼，1例患者使用厄洛替尼，1例患者使用埃克替尼；共有85.7%（12/14）的患者出现与柔脑膜转移相关的临床症状，细胞学诊断为柔脑膜转移的患者占71.4%（10/14），其中42.9%（6/14）经MRI及脑脊液细胞病理学诊断；35.7%（5/14）的患者ECOG评分>2；11例合并脑转移，接受过脑放射治疗的患者占35.7%（5/14），其中两名患者接受了全脑放疗（WBRT），1例患者因脑实质转移接受立体定向放射治疗（SRS），1例患者接受了全脑全颈髓质放疗，还有1例患者接受了脑部同步调制加速放疗（智能脑）。
根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版评估中枢神经系统和额外中枢神经系统反应。主要终点包括柔脑膜转移的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）；次要终点包括安全性和柔脑膜转移的总生存率（OS）。
研究数据显示：在分析EGFR突变合并柔脑膜转移的NSCLC患者时，有8例患者（57.1%）死亡，中位随访时间为9.9个月。从最初诊断肺癌到发生柔脑膜转移的中位时间为13.6个月。在14例患者中，92.9%（13）有临床反应。确认的柔脑膜转移的ORR为50%（7/14）；50%（7/14）患者疗效评估为部分缓解（PR）。
图注：奥西替尼联合贝伐珠单抗对EGFR突变的NSCLC的柔脑膜转移临床反应
该研究的主要终点柔脑膜转移的PFS率为92.9%，中位PFS为9.3个月（95%，置信区间：8.2-10.4）；柔脑膜转移的中位OS为12.6个月（95%，置信区间：9.8-21.2），1年OS率为35.7%；肺癌总生存率（LC‐OS）为27.5个月。
图注：奥西替尼联合贝伐珠单抗对EGFR突变的NSCL的OS
常见的所有等级不良反应包括：白细胞减少（57.1%）、厌食（28.6%）、疲劳（28.6%）、肌酐升高（21.4%）、血小板减少（21.4%）、皮疹（21.4%）、蛋白尿（21.4%）、咯血/鼻出血（21.4%）、高血压（14.3%）、贫血（14.3%）、甲沟炎（14.3%）、ALT/AST升高（14.3%）、中性粒细胞减少（7.1%）、腹泻（7.1%）。
常见的1-2级不良反应包括：白细胞减少（57.1%）、厌食（28.6%）、疲劳（28.6%）、血小板减少（21.4%）、皮疹（21.4%）、蛋白尿（21.4%）、咯血/鼻出血（21.4%）、肌酐升高（14.3%）、贫血（14.3%）、甲沟炎（14.3%）、ALT/AST升高（14.3%）、中性粒细胞减少（7.1%）、腹泻（7.1%）。
常见的3级不良反应包括：肌酐升高（7.1%）、高血压（14.3%）。
综上所述，奥西替尼联合贝伐珠单抗对EGFR突变的NSCLC的柔脑膜转移患者具有临床意义，提示奥西替尼联合贝伐珠单抗是该类患者较合适的治疗选择。
参考来源：
https://onlinelibrary.wiley.com
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